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Prophetische Genaktivität

JenAge-Forscher entdecken im "N. furzeri" Genschalter für Langlebigkeit
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24.02.2016
Prachtgrundkärpflinge altern quasi im Zeitraffer. Foto: Grimm/FLI Prachtgrundkärpflinge altern quasi im Zeitraffer.
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Das Jenaer Forschungskonsortium JenAge erntet die Früchte seiner langjährigen Arbeit: Forscher entdeckten im Türkisen Prachtgrundkärpfling mithilfe systembiologischer Analysen "prophetische Genaktivitäten", die im jungen Alter die Lebensspanne des Fisches beeinflussen. Die Ergebnisse sind im Journal "Cell Systems" erschienen und markieren einen weiteren Höhepunkt der institutsübergreifenden Alternsforschung in Jena.


Prophetische Gene im N. furzeri

Genetische Variationen führen dazu, dass jedes Individuum anders altert. Forscher des Jenaer Forschungskonsortiums JenAge konnten nun beim Türkisen Prachtgrundkärpfling (Nothobranchius furzeri) zeigen, dass eine unterschiedliche Genaktivität im jungen Alter die Lebenserwartung beeinflusst. Konkret geht es um diejenigen Gene, die für die Energieproduktion in den Mitochondrien der Zellen zuständig sind. Sind sie im jungen Prachtgrundkärpfling weniger aktiv, verlängert sich die Lebensspanne der Tiere.

Für ihre Forschungen verglichen die Forscher um Alessandro Cellerino von der Scuola Normale Superiore in Pisa, Italien - ehemaliger Mitarbeiter und seitdem Gastwissenschaftler am Leibniz-Institut für Alternsforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena - die Genaktivitäten in jungen, mittelalten und alten N. furzeri und gruppierten die Tiere dann anhand ihres natürlich erreichten Lebensalters. Dabei stellten die Wissenschaftler fest, dass die Gene, die für die Zellatmung zuständig sind - die Umwandlung von Zucker in Energie in den Mitochondrien - in den Tieren mit der längsten Lebenserwartung die geringste Aktivität aufwiesen. Auch als die Forscher den Fischen eine geringe Dosis von Rotenon gaben, das den ersten Schritt (Komplex I) der Zellatmung unterdrückt, lebten die Tiere länger. Interessanterweise bewirkte die Gabe von Rotenon auch bei dem viel langlebigeren Zebrafisch (Danio rerio) eine "Verjüngung" der Genaktivitäten.

"Diese Forschungsergebnisse sind überaus überraschend", erklärt Alessandro Cellerino. Bisher ging man davon aus, dass die Stimulierung der Mitochondrien-Funktion das Altern positiv beeinflusst. "Unsere Ergebnisse zeigen aber, dass eigentlich eine teilweise Hemmung der mitochondrialen Funktion die Lebens- und Gesundheitsspanne verlängert." Ein Grund könnte sein, dass mit der Hemmung ein moderater Anstieg freier Radikale innerhalb der Zelle einhergeht, die der Zelle nicht schaden, sondern eine Anpassungsreaktion veranlassen. "Die Anpassung an milden Stress, wie sie bspw. auch bei sportlicher Aktivität passiert, wird Hormesis genannt. Sie scheint einen lebensverlängerten Effekt zu haben, weil der Körper für folgende Stresssituationen besser gewappnet ist", erklärt Cellerino weiter.

Es gibt mit Metformin (häufig verschriebenes Antidiabetikum) bereits ein Medikament, das als Nebeneffekt auch den Komplex I der Zellatmung in den Mitochondrien hemmt und eine lebensverlängernde Wirkung im Mausmodell aufweist (Nature Communications 2013, 4, Seite 2192). "Unsere Ergebnisse sind nun ein erster direkter Nachweis, dass es tatsächlich einen Zusammenhang zwischen gehemmter Zellatmung und verlängerter Lebenserwartung im Wirbeltier gibt", fasst Cellerino zusammen.


Systembiologie und Modellvergleiche: Alternsforschung bei JenAge

Die komplexe Studie war nur durch die systembiologische Expertise innerhalb des Forschungskonsortiums JenAge in Jena möglich. Experten aus der Biologie, Medizin, Mathematik und Informatik untersuchen hier seit 2009 in mehreren Modellsystemen externe und interne Einflussfaktoren auf den Alternsprozess - beim Menschen, beim Fadenwurm (C. elegans), beim Türkisen Prachtgrundkärpfling (N. furzeri), beim Zebrafisch (D. rerio) und bei der Maus (M. musculus). Die gewonnenen komplexen experimentellen Daten werden mathematisch analysiert und modelliert, um herauszufinden, ob den Prozessen ähnliche Mechanismen zugrunde liegen, die dann durch genetische oder andere Manipulationen in den Modellorganismen wieder validiert werden. Durch diesen systemischen Ansatz können biologische Systeme möglichst ganzheitlich analysiert werden, was angesichts der extremen Komplexität des Phänomens "Altern" besonders adäquat zu sein scheint.

Die Publikation in Cell Systems ist ein weiteres herausragendes Forschungsergebnis, das sich nahtlos an jüngste JenAge-Publikationen in hochrangigen Journalen wie Cell oder Nature Communications anschließt. Zuletzt sorgte die Meldung für Aufsehen, dass das Konsortium 30 speziesübergreifende Alternsgene identifizieren konnte (veröffentlicht Ende 2015 in Nature Communications). "Die neuesten Erkenntnisse der Forscher um Alessandro Cellerino sind ein sehr schönes Beispiel dafür, wie umfangreiche biologische Daten mit systembiologischen Methoden analysiert werden können und zu Erklärungsansätzen führen, die dann experimentell validiert werden", schwärmt auch Jürgen Sühnel, Koordinator von JenAge, über die institutsübergreifende Zusammenarbeit zwischen FLI, Friedrich-Schiller-Universität (FSU), dem Universitätsklinikum Jena (UKJ) und dem Hans-Knöll-Institut (HKI) in Jena.


Nach JenAge: geht die Alternsforschung in Jena weiter

Obwohl die Förderung des JenAge-Projektes ausgelaufen ist, wird weiter experimentell und theoretisch an den im JenAge-Projekt erzeugten Daten gearbeitet. Die ca. 2.500 generierten Datensätze sind in einem Datenmanagementsystem gespeichert und können für weiterführende Analysen auch durch nicht zum JenAge-Konsortium gehörende Gruppen genutzt werden.

2013 wurde in Jena außerdem das Zentrum für Alternsforschung Jena (ZAJ) als weiteres interfakultäres Profilzentrum der FSU, des FLI und des UKJ gegründet, um auch nach Ablauf des JenAge-Projektes die Forschungsaktivitäten zur Alternsforschung am Standort Jena zu bündeln. Das gemeinsame Forschungsprojekt "Alternsinduzierte Hemmung der Regeneration und Gewebshomöostase - RegenerAging", eine Kooperation mit Carl Zeiss in Jena und kofinanziert durch die ProExzellenz-Initiative 2 des Landes Thüringen, legt den Schwerpunkt auf die funktionelle Analyse von alternsbedingten Veränderungen in den zellulären Signalwegen. Darüber hinaus fördert die Leibniz-Gemeinschaft die Einrichtung eines Leibniz ScienceCampus am Standort Jena, der die außeruniversitäre und universitäre Forschung weiter verzahnen und international konkurrenzfähig machen soll. Jena wird damit seine Bedeutung als Schwerpunktstandort der Alternsforschung in Deutschland weiter ausbauen.

Hintergrundinformation:
Das Forschungskonsortium Jenaer Zentrum für Systembiologie des Alterns (JenAge) wurde 2009 mit Drittmitteln des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) gegründet und markiert die erste Institutionalisierung von instituts- und bereichsübergreifender Alternsforschung in Jena, die sich bald auf internationale Ebene erweiterte. Auch nach Ablauf der Förderung im September 2014 arbeiten Wissenschaftler experimentell und theoretisch an den von JenAge zur Verfügung gestellten Datensätzen und Proben sowie mit der entwickelten Datenbank AgeFactDB. JenAge wurde am FLI koordiniert. Näheres unter www.jenage.de.

Original-Publikation:
Baumgart M, Priebe S, Groth M, Hartmann N, Menzel U, Pandolfini L, Koch P, Felder M, Ristow M, Englert C, Guthke R, Platzer M, Cellerino A: Longitudinal transcriptional analysis of vertebrate aging identifies mitochondrial complex I as a small molecule-sensitive modifier of lifespan. Cell Systems 2016, 2, 1-11. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.cels.2016.01.014

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