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Dual wirkender Entzündungshemmer entdeckt

Pharmazeuten aus Innsbruck und Jena identifizieren vielversprechenden Wirkstoff gegen Asthma
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20.02.2017
Dr. Jana Gerstmeier (v. l. n. r.), Erik Romp und Dr. Ulrike Garscha aus dem Team von Prof. Dr. Oliver Werz haben die Wirksamkeit des per Computermodell ermittelten Entzündungshemmers im Labor bestätigt. Foto: Anne Günther/FSU Dr. Jana Gerstmeier (v. l. n. r.), Erik Romp und Dr. Ulrike Garscha aus dem Team von Prof. Dr. Oliver Werz haben die Wirksamkeit des per Computermodell ermittelten Entzündungshemmers im Labor bestätigt.
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Mithilfe virtueller Screening-Methoden gelang es Forschern der Uni Innsbruck in Kooperation mit Wissenschaftlern der Universität Jena, eine Substanz zu identifizieren, die gleichzeitig zwei wichtige Angriffspunkte für Entzündungen im Zusammenhang mit bronchialem Asthma und Schmerz hemmt. Die Wissenschaftler publizierten ihre Entdeckung in Scientific Reports (DOI: 10.1038/srep42751).

"Auch wenn es bereits zahlreiche Wirkstoffe gegen entzündliche Prozesse für bekannte Targets - also Zielmoleküle, an denen medizinische Wirkstoffe den Krankheitsverlauf beeinflussen können - gibt, haben wir in unserem Projekt versucht, Wirkstoffe für neue, bisher weniger bearbeitete Targets zu finden", beschreibt Daniela Schuster, Pharmazeutische Chemikerin am Institut für Pharmazie der Uni Innsbruck. Dabei legt das Wissenschaftlerteam seinen Fokus auf das 5-Lipoxygenase-aktivierende Protein (FLAP). "FLAP ist ein Protein, das selbst keine Reaktion katalysiert. Es transportiert allerdings die durch mechanischen oder chemischen Schaden in der Zellmembran freigewordene Arachidonsäure zur 5-Lipoxygenase, die die Entzündungskaskade - unter anderem im Zusammenhang mit bronchialem Asthma und Schmerz - in Gang setzt. Wird der Transport der Arachidonsäure durch die Hemmung von FLAP reduziert, können wir auch die entzündlichen Prozesse hemmen", erklärt Daniela Schuster.

Computermodell testet Wirkstoffkandidaten

Um für das Zielprotein FLAP einen passenden Wirkstoff zu finden, entwickelten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler um Daniela Schuster ein Computermodell, das durch Strukturabgleich die Substanz mit den besten Bindeeigenschaften finden soll. Insgesamt 200.000 Wirkstoffe wurden so abgeglichen. "Im Zuge des Auswahlverfahrens legten wir immer wieder neue Filter über das Rechenmodell, so dass am Ende 20 erfolgsversprechende Wirkstoffkandidaten herausgefiltert werden konnten", beschreibt die Pharmazeutin den Vorgang. Diese 20 Substanzen wurden anschließend von der Arbeitsgruppe um Oliver Werz an der Universität Jena umfangreichen In-vitro- und In- vivo-Tests unterzogen. 

Gleichzeitig zum Target FLAP untersuchten die Wissenschaftler auch mögliche Wirkstoffkandidaten für das ebenfalls in der Arachidonsäure-Kaskade eine Rolle spielende Zielmolekül lösliche Epoxidhydrolase (sEH). Von den 20 vorberechneten FLAP-Hits wurden jene auf ihre Aktivität an der löslichen Epoxidhydrolase untersucht, die in ein Computermodell für sEH-Hemmung passten. "Am Ende unserer Tests fanden wir zwei Substanzen, die eine Aktivität sowohl an FLAP als auch an der löslichen Epoxidhydrolase zeigten. Eines davon - wir nannten es im Verlauf des Testverfahrens I-12 - hatte eine besonders hohe Aktivität", so Daniela Schuster.


Praxistest der Substanz im Jenaer Labor

Die anschließenden Tests der Forscher in Jena mit I-12 bestätigten diese Ergebnisse. "Wir haben die vorausgesagte Interaktion der Substanz mit den Zielmolekülen experimentell untersucht", berichtet Oliver Werz. Dazu haben er und sein Team, Testsysteme entwickelt, die es erlaubten, die Hemmung des FLAP im zellulären Kontext und die Hemmung der enzymatischen Aktivität der sEH durch I-12 zweifelsfrei zu bestätigen. "Dabei zeigte sich auch, dass Substanz I-12 tatsächlich die Bildung entzündungsfördernder Botenstoffe in menschlichen Immunzellen sehr effizient blockieren kann."

Derzeit zeigt I-12 noch schlechte Löslichkeit in Wasser, weshalb die Wissenschaftler verschiedene Modifikationen des mittlerweile zum Patent angemeldeten Wirkstoffs vornehmen wollen, um die - für die orale Bioverfügbarkeit notwendige - Wasserlöslichkeit zu verbessern.  


Original-Publikation:
Veronika Temml et al. Discovery of the first dual inhibitor of the 5-lipoxygenase-activating protein and soluble epoxide hydrolase using pharmacophore-based virtual screening. Scientific Reports 2017, DOI: 10.1038/srep42751


Kontakt (in Jena):
Prof. Dr. Oliver Werz
Institut für Pharmazie der Friedrich-Schiller-Universität Jena
Philosophenweg 14, 07743 Jena
Tel.: 03641 / 949801
E-Mail:


 

 

 

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