Kai Dührkop präsentiert die Visualisierung eines gemessenen Datensatzes mit der Software CANOPUS.

Durch maschinelles Lernen Stoffklassen erkennen

Bioinformatiker der Universität Jena entwickeln neue Methode zur Analyse von Metaboliten
Kai Dührkop präsentiert die Visualisierung eines gemessenen Datensatzes mit der Software CANOPUS.
Foto: Jens Meyer (Universität Jena)
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Meldung vom: 23. November 2020, 17:00 Uhr | Verfasser/in: Sebastian Hollstein

Alles, was lebt, hat Metabolite, produziert Metabolite und verbraucht Me­tabolite. Diese Moleküle gehen als Zwischen- und Endprodukte aus chemischen Pro­zessen innerhalb des Stoffwechsels eines Organismus hervor. Damit haben sie nicht nur eine enorme Bedeutung für unser Leben, sondern sie liefern auch wertvolle Informationen über den Zustand eines Lebewesens oder einer Umgebung. So lassen sich anhand von Meta­boliten beispielsweise Krankheiten erkennen oder – im Bereich der Umwelttechno­logie – Trinkwasserproben untersuchen. Doch die Diversität dieser chemischen Verbin­dungen bereitet der Wissenschaft Schwierigkeiten. Denn bisher sind nur vergleichsweise wenige Moleküle bekannt und definiert. Wird eine Probe im Labor analysiert, so kann bis­lang nur ein relativ kleiner Teil davon wirklich identifiziert werden – der Großteil an Mole­kü­len bleibt unbekannt.

Bioinformatiker der Friedrich-Schiller-Universität Jena haben nun gemeinsam mit Kollegen aus Finnland und den USA eine weltweit einmalige Methode entwickelt, bei der alle Meta­bo­liten in einer Probe berücksichtigt werden können und sich somit der Erkenntnisgewinn bei der Untersuchung solcher Moleküle erheblich vergrößert. Über seinen Erfolg berichtet das Team aktuell im renommierten Fachjournal „Nature Biotechnology“.

Struktureigenschaften lernen, erkennen und zuordnen

„Bei der Massenspektrometrie, eine der meistgenutzten experimentellen Methoden zur Ana­lyse von Metaboliten, werden nur die Moleküle identifiziert, die durch den Abgleich mit einer Datenbank eindeutig zugeordnet werden können. Alle anderen, bisher unbekannten Moleküle, die in der Probe enthalten sind, liefern keine Informationen“, erklärt Prof. Dr. Sebastian Bö­cker von der Universität Jena. „Mit unserem neu entwickelten Verfahren namens CANOPUS entlocken wir allerdings auch den unidentifizierten Metaboliten in einer Probe wertvolle Er­kenntnisse, da wir sie bereits bekannten Stoffklassen zuordnen können.“

CANOPUS funktioniert in zwei Phasen: Zunächst erzeugt das Verfahren, aus dem mittels Mas­senspektrometrie gemessenen Fragmentierungsspektrum, einen sogenannten moleku­laren Fingerabdruck. Dieser beinhaltet Informationen über die Struktureigenschaften des gemessenen Moleküls. In einem zweiten Schritt ordnet das System den Metaboliten mithilfe des Fingerabdrucks einer bestimmten Stoffklasse zu, ohne diesen dafür identifizieren zu müs­sen.

Das System lernt selbst

„Maschinelle Lernverfahren benötigen in der Regel große Datenmengen, um trainiert zu wer­den. Unser zweistufiges Verfahren hingegen ermöglicht es, im ersten Schritt auf einer ver­gleichs­weise kleinen Datenmenge von zehntausenden Fragmentierungsspektren zu trainie­ren, um dann im zweiten Schritt aus Millionen von Strukturen die charakteristischen Struk­tureigenschaften zu bestimmen, die für eine Stoffklasse signifikant sind“, erklärt Dr. Kai Dührkop von der Universität Jena. Das System detektiert also diese Struktureigenschaften bei einem unbekannten Molekül innerhalb einer Probe und ordnet es dann einer bestimmten Stoffklasse zu. „Allein diese Information reicht bereits aus, um viele wichtige Fragestellungen zu beantworten“, betont Böcker. „Die eindeutige Identifikation eines Metabolits wäre weitaus aufwendiger und ist häufig überhaupt nicht notwendig.“ Insgesamt liege dem CANOPUS-Ver­fahren ein tiefes neuronales Netz von rund 2.500 Verbindungsklassen zugrunde.

Mit ihrer Methode haben die Jenaer Bioinformatiker beispielsweise die Darmflora von Mäu­sen verglichen, bei denen eine Versuchsgruppe mit Antibiotika behandelt worden war. Die Untersuchungen zeigen, welche Metabolite die Maus und ihre Darmflora produzieren. Solche Forschungsergebnisse können wichtige Erkenntnisse über das menschliche Verdauungs- und Stoffwechselsystem ermöglichen. Durch zwei weitere Anwendungsbeispiele, die sie in ihrer Studie ausführen, zeigen die Jenaer Wissenschaftler die Funktionalität und Aussage­kraft des CANOPUS-Verfahren.

Jenaer Molekül-Suchmaschine millionenfach genutzt

Mit der neue Methode erweitern die Jenaer Bioinformatiker die Möglichkeiten der Suchma­schine für molekulare Strukturen „CSI:FingerID“, die sie der internationalen Forschungsge­meinschaft seit rund fünf Jahren zur Verfügung stellen. Weltweit nutzen Forscher dieses Angebot inzwischen tausende Male täglich, um ein Massenspektrum aus einer Probe mit verschiedenen Online-Datenbanken abzugleichen und so einen Metaboliten genauer be­stimmen zu können. „Wir nähern uns der einhundertmillionsten Anfrage und sind uns sicher, dass das CANOPUS-Angebot die Nutzerzahlen weiter steigen lassen wird“, sagt Sebastian Böcker.

Das neue Verfahren stärkt die Metabolomik, also die Erforschung dieser omnipräsenten Mo­leküle, und fördert ihr Potenzial in vielen Bereichen, etwa in der Pharmazie. Viele be­reits lange Zeit verwendete Arzneiwirkstoffe sind Metabolite, beispielsweise das bekannte Penicillin – weitere könnten mit ihrer Hilfe entwickelt werden.

Information

Original-Publikation:
K. Dührkop, L.-F. Nothias, M. Fleischauer., R. Reher, M. Ludwig, M. A. Hoffmann, D. Petras, W. H. Gerwick, J. Rousu, P. C. Dorrestein, S. Böcker: Systematic classification of unknown metabolites using high-resolution fragmentation mass spectra, Nature Biotechnology, 2020: https://doi.org/10.1038/s41587-020-0740-8

Kontakt:

Sebastian Böcker, Univ.-Prof. Dr.
Raum 3405
Ernst-Abbe-Platz 1-2
07743 Jena
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